Project List

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                "de": "Die Sarkoidose ist eine systemische granulomatöse Immunerkrankung, für die verschiedene Ursachen diskutiert werden. Neben Viren werden auch Bakterien als mögliche Ursachen genannt, darunter auch Mykobakterien. In einem Pilotprojekt haben wir aus M. avium stimulierten Bronchoalveolarlavagen (BAL) eine Genanalyse durchgeführt, und ca 1500 Gene als überexprimiert gefunden. Einige dieser Gene dürften für die Immunreaktion bei Sarkoidose eine wesentliche Rolle spielen. Durch Vergleichsexperimente mit gleichartig behandelten Zellen von Tuberkulose- und Patienten mit extrinsischer allergischer Alveolitis (EAA) konnten wir vier selektiv für Sarkoidose überexprimierte Gene identifizieren, nämlich B-myb, FABP4, sowie zwei ESTs. Zusammen mit c-akt, Tcl-1, und inositol-phospho-3-kinase könnten B-myb und FABP4 eine verstärktes Wachstum der T-helfer lymphocyten bewirken, was die lange andauernde Immunreaktion bei Sarkoidose erklären würde. Gleichzeitig ist der Apoptose-Pathway hinuntergeregelt, was sich in erhöhtem Überleben der Zellen äußern sollte. Im vorgeschlagenen Projekt wollen wir einen zeitlichen Verlauf der Genexpression studieren, eine Genbibliothek für Sarkoidose erstellen, und spezifisch bei dieser Erkrankung deregulierte Gene auf ihre Expression in Subpopulationen von Lymphocyten und Makrophagen untersuchen. Durch eine Zeitverlaufsuntersuchung nach Stimulierung sollen die Gene in früh- und spätregulierte unterschieden werden. Neben der Quantifizierung der selektierten Sarkoidosegene in Makrophagen, T-helfer- und T-suppressorlymphozyten soll auch die Synthese des jeweiligen Proteins nachgewiesen werden. Aus den Großchiphybridisierungen und den Klonen der Genbibliothek soll ein eigener Genchip entwickelt werden. Durch den Vergleich von Genexpression by M. avium-stimulierten und unstimulierten Sarkoidosezellen, und von unstimulierten Zellen von verschiedenen ethnischen Populationen (aktive vs. inaktive Erkrankung) soll die Rolle der Mykobakterien bei der Induktion der Sarkoidose näher untersucht werden. Schließlich soll in einer weiteren Untersuchung eine Funktionsanalyse der Sarkoidosegene versucht werden. Dazu werden einzelne Gene mittels inhibitorischer RNA gehemmt, und ihr Einfluß auf die übrigen Gene durch eine Expressionsstudie auf Genchips dargestellt werden. Diese Untersuchung wird sich besonders auf Gene der Proliferation, der Apoptose, und des TGF-beta-Systems konzentrieren. \r\n\r\n",
                "en": "Die Sarkoidose ist eine systemische granulomatöse Immunerkrankung, für die verschiedene Ursachen diskutiert werden. Neben Viren werden auch Bakterien als mögliche Ursachen genannt, darunter auch Mykobakterien. In einem Pilotprojekt haben wir aus M. avium stimulierten Bronchoalveolarlavagen (BAL) eine Genanalyse durchgeführt, und ca 1500 Gene als überexprimiert gefunden. Einige dieser Gene dürften für die Immunreaktion bei Sarkoidose eine wesentliche Rolle spielen. Durch Vergleichsexperimente mit gleichartig behandelten Zellen von Tuberkulose- und Patienten mit extrinsischer allergischer Alveolitis (EAA) konnten wir vier selektiv für Sarkoidose überexprimierte Gene identifizieren, nämlich B-myb, FABP4, sowie zwei ESTs. Zusammen mit c-akt, Tcl-1, und inositol-phospho-3-kinase könnten B-myb und FABP4 eine verstärktes Wachstum der T-helfer lymphocyten bewirken, was die lange andauernde Immunreaktion bei Sarkoidose erklären würde. Gleichzeitig ist der Apoptose-Pathway hinuntergeregelt, was sich in erhöhtem Überleben der Zellen äußern sollte. Im vorgeschlagenen Projekt wollen wir einen zeitlichen Verlauf der Genexpression studieren, eine Genbibliothek für Sarkoidose erstellen, und spezifisch bei dieser Erkrankung deregulierte Gene auf ihre Expression in Subpopulationen von Lymphocyten und Makrophagen untersuchen. Durch eine Zeitverlaufsuntersuchung nach Stimulierung sollen die Gene in früh- und spätregulierte unterschieden werden. Neben der Quantifizierung der selektierten Sarkoidosegene in Makrophagen, T-helfer- und T-suppressorlymphozyten soll auch die Synthese des jeweiligen Proteins nachgewiesen werden. Aus den Großchiphybridisierungen und den Klonen der Genbibliothek soll ein eigener Genchip entwickelt werden. Durch den Vergleich von Genexpression by M. avium-stimulierten und unstimulierten Sarkoidosezellen, und von unstimulierten Zellen von verschiedenen ethnischen Populationen (aktive vs. inaktive Erkrankung) soll die Rolle der Mykobakterien bei der Induktion der Sarkoidose näher untersucht werden. Schließlich soll in einer weiteren Untersuchung eine Funktionsanalyse der Sarkoidosegene versucht werden. Dazu werden einzelne Gene mittels inhibitorischer RNA gehemmt, und ihr Einfluß auf die übrigen Gene durch eine Expressionsstudie auf Genchips dargestellt werden. Diese Untersuchung wird sich besonders auf Gene der Proliferation, der Apoptose, und des TGF-beta-Systems konzentrieren. "
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                "de": "In den letzten Jahren wurden mehrere Techniken zur kontinuierlichen Messung der Glukose in der menschlichen Gewebsflüssigkeit entwickelt (z.B.: Mikrodialyse, offene Mikroperfusion, implantierbare Glukosesensoren). Die mit diesen Techniken möglich gewordene Gewebsglukosemessung könnte die weitaus invasivere Glukosemessung im Blut ersetzen und dadurch eine wesentliche Verbesserung der Lebensqualität der Diabetespatienten erwirken. Die erfolgreiche Anwendung der Gewebsglukosemessung setzt aber voraus, dass die Zusammenhänge zwischen der Blutglukose und der Glukose in der Gewebsflüssigkeit bekannt sind, um dann ausgehend von den Gewebsglukosewerten die vorherrschenden Blutglukosewerte zu schätzen. Das Ziel der vorliegenden Studie ist es, die dynamischen Zusammenhänge zwischen der Blutglukose und der Glukose in der Gewebsflüssigkeit des menschlichen Muskel- und Fettgewebes zu erfassen. Glukosekonzentrationsverläufe sollen unter standardisierten Bedingungen gleichzeitig im Blut und Gewebsflüssigkeit in der Gegenwart von konstanten basalen Insulinwerten bei gesunden Menschen beobachtet werden. Um die Insulinsekretion stabil zu halten, sollen deshalb kleine Mengen verschiedener Glukoseisotope verabreicht und ihre Kinetiken in der Gewebsflüssigkeit des Muskel- und Fettgewebes mit Hilfe der offenen Mikroperfusionstechnik beobachtet werden. Die Zeitverläufe der Glukoseisotope im Plasma und Gewebsflüssigkeiten sollen hernach mit mathematischen Modellen analysiert werden. Die dabei gewonnenen Erkenntnisse sollen zur Verbesserung der Schätzung der Blutglukosekonzentration von den Gewebsglukosewerten herangezogen werden. \r\n\r\n",
                "en": "In den letzten Jahren wurden mehrere Techniken zur kontinuierlichen Messung der Glukose in der menschlichen Gewebsflüssigkeit entwickelt (z.B.: Mikrodialyse, offene Mikroperfusion, implantierbare Glukosesensoren). Die mit diesen Techniken möglich gewordene Gewebsglukosemessung könnte die weitaus invasivere Glukosemessung im Blut ersetzen und dadurch eine wesentliche Verbesserung der Lebensqualität der Diabetespatienten erwirken. Die erfolgreiche Anwendung der Gewebsglukosemessung setzt aber voraus, dass die Zusammenhänge zwischen der Blutglukose und der Glukose in der Gewebsflüssigkeit bekannt sind, um dann ausgehend von den Gewebsglukosewerten die vorherrschenden Blutglukosewerte zu schätzen. Das Ziel der vorliegenden Studie ist es, die dynamischen Zusammenhänge zwischen der Blutglukose und der Glukose in der Gewebsflüssigkeit des menschlichen Muskel- und Fettgewebes zu erfassen. Glukosekonzentrationsverläufe sollen unter standardisierten Bedingungen gleichzeitig im Blut und Gewebsflüssigkeit in der Gegenwart von konstanten basalen Insulinwerten bei gesunden Menschen beobachtet werden. Um die Insulinsekretion stabil zu halten, sollen deshalb kleine Mengen verschiedener Glukoseisotope verabreicht und ihre Kinetiken in der Gewebsflüssigkeit des Muskel- und Fettgewebes mit Hilfe der offenen Mikroperfusionstechnik beobachtet werden. Die Zeitverläufe der Glukoseisotope im Plasma und Gewebsflüssigkeiten sollen hernach mit mathematischen Modellen analysiert werden. Die dabei gewonnenen Erkenntnisse sollen zur Verbesserung der Schätzung der Blutglukosekonzentration von den Gewebsglukosewerten herangezogen werden. "
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            "abstract": {
                "de": "1. Bereits erfolgte Einreichung von Konsensusempfehlungen der Pädiater der drei Intersivstationen der Österreichichen Univ.- Kliniken für Kinder- und Jugendheilkunde zur Monatsschrift für Kinderheilkunde \r\n\r\n2. Erstellung einer Computerdatenbank zur Erfassung der Daten der Patienten und der Laborergebisse. \r\n\r\n3. Nachweis der Korrelation der Ausdehnung der Purpura fulminans in Bezug auf die Körperoberfläche und der Prognose der Patienten. Diese Daten unterstreichen die Bedeutung des Gerinnungssystems in der Pathogenese der Erkrankung und liefern eine Grundlage für zukünftige Risikoskores für Meningokokkenerkrankungen. Risikoskores sind gerade bei dieser Erkrankung sehr bedeutsam, da sie eine rationelle Grundlage für experimentelle und hochrisikoreiche Behandlungen darstellen. Die primären Daten (Ausdehnung der Purpura fulminans in Bezug auf die Körperoberfläche) basieren auf der Einschätzung der Ausdehnung durch den behandelnden Arzt. Da wir etwa von 30% aller Patienten Fotographien besitzen, wollen wir diese Einschätzung objektivieren, indem wir Fotos einer betreffend Prognose geblindeter Kollegin zur Einschätzung der Ausdehnung der Purpura fulminans vorliegen. \r\n\r\n4. Aktualisierte Daten zu Verlauf und Prognose von Kindern mit Meningokokkeneinfektionen aus dem Deutschen Sprachraum (Prognose der verschiedenen Verlaufsformen wie Meningitis, Sepsis, Schock etc., insgesamt liegt für jeden einzelnen der 250 Patienten ein 9 seitiges Datenprotokoll vor) \r\n\r\n5. Nachweis der Korrelation des 4G/5G Promotorpolymorphismus des PAI-1 Gens mit der Mortalität . Diese Ergebnisse bestätigen die bereits bei Engländern und Holländern beschriebenen Daten in der mitteleuropäischen Bevölkerung. Zusätzlich konnten wir als erste zeigen, daß dieser Polymorphismus nicht nur mit der Mortalität sondern auch mit Ausdehnung der Purpura fulminans korreliert. Dieses Ergebnis unterstreicht die Bedeutung des Gerinnungssystems in der Pathogenese dieser Erkrankung . \r\n\r\n6. Hinweis auf eine mögliche Korrelation von verschiedenen Haplotypen in der Promotorregion des Protein C und der Prognose der Patienten. Die Daten sind noch nicht signifikant es ist die Untersuchung weiterer Patienten erforderlich, es zeigt sich jedoch ein Trend. \r\n\r\n7. Fehlende Korrelation der Faktor V Leiden Mutation und der Prothrombinvariante G20210A mit der Prognose der Patienten .. \r\n\r\n8. Fehlende Korrelation von Promotorpolymorphismen im Bereich des Faktor XIII, des Fibrinogen und des MTHFR mit der Prognose der Patienten.\r\n\r\n",
                "en": "1. Bereits erfolgte Einreichung von Konsensusempfehlungen der Pädiater der drei Intersivstationen der Österreichichen Univ.- Kliniken für Kinder- und Jugendheilkunde zur Monatsschrift für Kinderheilkunde \r\n\r\n2. Erstellung einer Computerdatenbank zur Erfassung der Daten der Patienten und der Laborergebisse. \r\n\r\n3. Nachweis der Korrelation der Ausdehnung der Purpura fulminans in Bezug auf die Körperoberfläche und der Prognose der Patienten. Diese Daten unterstreichen die Bedeutung des Gerinnungssystems in der Pathogenese der Erkrankung und liefern eine Grundlage für zukünftige Risikoskores für Meningokokkenerkrankungen. Risikoskores sind gerade bei dieser Erkrankung sehr bedeutsam, da sie eine rationelle Grundlage für experimentelle und hochrisikoreiche Behandlungen darstellen. Die primären Daten (Ausdehnung der Purpura fulminans in Bezug auf die Körperoberfläche) basieren auf der Einschätzung der Ausdehnung durch den behandelnden Arzt. Da wir etwa von 30% aller Patienten Fotographien besitzen, wollen wir diese Einschätzung objektivieren, indem wir Fotos einer betreffend Prognose geblindeter Kollegin zur Einschätzung der Ausdehnung der Purpura fulminans vorliegen. \r\n\r\n4. Aktualisierte Daten zu Verlauf und Prognose von Kindern mit Meningokokkeneinfektionen aus dem Deutschen Sprachraum (Prognose der verschiedenen Verlaufsformen wie Meningitis, Sepsis, Schock etc., insgesamt liegt für jeden einzelnen der 250 Patienten ein 9 seitiges Datenprotokoll vor) \r\n\r\n5. Nachweis der Korrelation des 4G/5G Promotorpolymorphismus des PAI-1 Gens mit der Mortalität . Diese Ergebnisse bestätigen die bereits bei Engländern und Holländern beschriebenen Daten in der mitteleuropäischen Bevölkerung. Zusätzlich konnten wir als erste zeigen, daß dieser Polymorphismus nicht nur mit der Mortalität sondern auch mit Ausdehnung der Purpura fulminans korreliert. Dieses Ergebnis unterstreicht die Bedeutung des Gerinnungssystems in der Pathogenese dieser Erkrankung . \r\n\r\n6. Hinweis auf eine mögliche Korrelation von verschiedenen Haplotypen in der Promotorregion des Protein C und der Prognose der Patienten. Die Daten sind noch nicht signifikant es ist die Untersuchung weiterer Patienten erforderlich, es zeigt sich jedoch ein Trend. \r\n\r\n7. Fehlende Korrelation der Faktor V Leiden Mutation und der Prothrombinvariante G20210A mit der Prognose der Patienten .. \r\n\r\n8. Fehlende Korrelation von Promotorpolymorphismen im Bereich des Faktor XIII, des Fibrinogen und des MTHFR mit der Prognose der Patienten.\r\n"
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                "de": "Gewebebanken stellen eine einzigartige Quelle für die medizinische\r\nGenomforschung dar. Die Analyse von Gewebeproben\r\nermöglicht neue Einblicke in die Entstehung von Krankheiten.\r\nIm Rahmen von GEN-AU soll eine der weltweit umfassendsten\r\nGewebebanken etabliert werden, die erkrankte und gesunde\r\nmenschliche Gewebe, entsprechende Blutproben und fallweise\r\nauch Zelllinien umfassen soll. Ergänzt werden die Proben durch\r\ndas Einverständnis der Patientinnen und Patienten und detaillierte\r\n(anonymisierte) Informationen über den Krankheitsverlauf.\r\nModernste Analyseplattformen wie beispielsweise krankheitsspezifische\r\nGen-Chips und Gewebemikroarrays sollen (anonymisierte)\r\nDaten aus den Geweben auch anderen Forschungsgruppen\r\nzugänglich machen.",
                "en": "Gewebebanken stellen eine einzigartige Quelle für die medizinische\r\nGenomforschung dar. Die Analyse von Gewebeproben\r\nermöglicht neue Einblicke in die Entstehung von Krankheiten.\r\nIm Rahmen von GEN-AU soll eine der weltweit umfassendsten\r\nGewebebanken etabliert werden, die erkrankte und gesunde\r\nmenschliche Gewebe, entsprechende Blutproben und fallweise\r\nauch Zelllinien umfassen soll. Ergänzt werden die Proben durch\r\ndas Einverständnis der Patientinnen und Patienten und detaillierte\r\n(anonymisierte) Informationen über den Krankheitsverlauf.\r\nModernste Analyseplattformen wie beispielsweise krankheitsspezifische\r\nGen-Chips und Gewebemikroarrays sollen (anonymisierte)\r\nDaten aus den Geweben auch anderen Forschungsgruppen\r\nzugänglich machen."
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                "de": "The goal of this cluster-project is to discover novel genes, processes and pathways that regulate lipid homeostasis in humans and mice. Additionally, the analyses includes yeast as a prototype model organism in lipid metabolism.\r\nProject Description: http://gold.uni-graz.at/project_description.html.\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\r\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\r\n",
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                "de": "Wachstum, Invasion und Metastasierung von Tumorzellen sind Vorgänge, die einem bestimmten Muster folgen. Diese Vorgänge beinhalten die Transformation von normalen Zellen, Gefäßneubildung, lokal begrenztes Tumorwachstum, Invasion, Einbruch in das Lymphsystem oder den Blutkreislauf und letztendlich die Metastasierung. Die Bevorzugung von bestimmten Organen im Zuge der Metastasierung ist nicht dem Zufall überlassen, sondern erfolgt möglicherweise zielgerichtet. All diese Vorgänge verlaufen analog zu denen der weißen Blutzellen, die der Reifung der weißen Blutzellen und deren Eintritt in die Zirkulation, sowie der Besiedlung ganz bestimmter Organe ähnlich sind. Bei den weißen Blutzellen werden diese Vorgänge durch sogenannte \"Chemokine\" gesteuert. Chemokine sind kleine Proteine, die in der Lage sind Zellen, die Rezeptoren für Chemokine besitzen, zur Migration zu veranlassen und damit eine gerichtete Bewegung zum Ort der Produktion hin ermöglichen. Tumorzellen produzieren Chemokine und besitzen auch deren Rezeptoren. Es wird angenommen, daß Chemokine für die Tumorentwicklung in drei Punkten von entscheidender Bedeutung sind: Wachstum von Tumorzellen durch Selbststimulierung, Regulierung der Gefäßneubildung und Aktivierung des Immunsystems. Das maligne Melanom ist der aggressivste Hautumor und weltweit steigt die Anzahl derer, die an diesem Tumor erkranken. Chemokine, wie zum Beispiel Interleukin-8, werden von Melanomen produziert und spielen in der Pathogenese eine wichtige Rolle. Ähnliches gilt für Chemokin Rezeptoren, wie zum Beispiel CXCR1 und CXCR2, die Rezeptoren für Interleukin-8. In vorangegangenen Untersuchungen hat sich herausgestellt, daß die Auswirkungen von Interleukin-8 auf das Tumorwachstum und die Metastasierung von Melanomzellen von der jeweiligen Konzentration abhängt. Ursächlich für das verstärkte Wachstum kommt eine Selbststimulierung in Frage, die auf das Vorhandensein von CXCR1 und CXCR2 schließen läßt. Unter Zuhilfenahme von adenoviralen Vektoren wollen wir in dem vorliegenden Projektantrag nun überprüfen ob eine solche Selbststimulierung vorliegt und ob im Falle einer Hemmung der Rezeptoren mittels Antagonisten Tumorwachstum und Metastasierung verhindert oder zumindest wesentlich beeinträchtigt werden kann. Durch die Stimulation von Melanomzellen durch Interleukin-8 kommt es offenbar auch zur erhöhten Produktion eines wichtigen Wachstumsfaktor, nämlich dem Vascular Endothelial Growth Factor. Wir wollen daher weiters überprüfen, welche Mechanismen für diese Hochregulierung verantwortlich sind. Unsere Ergebnisse werden darüber Aufschluß geben, welchen Einfluß CXCR1 und CXCR2 auf die Pathogenese und Biologie des malignen Melanoms haben.",
                "en": "Wachstum, Invasion und Metastasierung von Tumorzellen sind Vorgänge, die einem bestimmten Muster folgen. Diese Vorgänge beinhalten die Transformation von normalen Zellen, Gefäßneubildung, lokal begrenztes Tumorwachstum, Invasion, Einbruch in das Lymphsystem oder den Blutkreislauf und letztendlich die Metastasierung. Die Bevorzugung von bestimmten Organen im Zuge der Metastasierung ist nicht dem Zufall überlassen, sondern erfolgt möglicherweise zielgerichtet. All diese Vorgänge verlaufen analog zu denen der weißen Blutzellen, die der Reifung der weißen Blutzellen und deren Eintritt in die Zirkulation, sowie der Besiedlung ganz bestimmter Organe ähnlich sind. Bei den weißen Blutzellen werden diese Vorgänge durch sogenannte \"Chemokine\" gesteuert. Chemokine sind kleine Proteine, die in der Lage sind Zellen, die Rezeptoren für Chemokine besitzen, zur Migration zu veranlassen und damit eine gerichtete Bewegung zum Ort der Produktion hin ermöglichen. Tumorzellen produzieren Chemokine und besitzen auch deren Rezeptoren. Es wird angenommen, daß Chemokine für die Tumorentwicklung in drei Punkten von entscheidender Bedeutung sind: Wachstum von Tumorzellen durch Selbststimulierung, Regulierung der Gefäßneubildung und Aktivierung des Immunsystems. Das maligne Melanom ist der aggressivste Hautumor und weltweit steigt die Anzahl derer, die an diesem Tumor erkranken. Chemokine, wie zum Beispiel Interleukin-8, werden von Melanomen produziert und spielen in der Pathogenese eine wichtige Rolle. Ähnliches gilt für Chemokin Rezeptoren, wie zum Beispiel CXCR1 und CXCR2, die Rezeptoren für Interleukin-8. In vorangegangenen Untersuchungen hat sich herausgestellt, daß die Auswirkungen von Interleukin-8 auf das Tumorwachstum und die Metastasierung von Melanomzellen von der jeweiligen Konzentration abhängt. Ursächlich für das verstärkte Wachstum kommt eine Selbststimulierung in Frage, die auf das Vorhandensein von CXCR1 und CXCR2 schließen läßt. Unter Zuhilfenahme von adenoviralen Vektoren wollen wir in dem vorliegenden Projektantrag nun überprüfen ob eine solche Selbststimulierung vorliegt und ob im Falle einer Hemmung der Rezeptoren mittels Antagonisten Tumorwachstum und Metastasierung verhindert oder zumindest wesentlich beeinträchtigt werden kann. Durch die Stimulation von Melanomzellen durch Interleukin-8 kommt es offenbar auch zur erhöhten Produktion eines wichtigen Wachstumsfaktor, nämlich dem Vascular Endothelial Growth Factor. Wir wollen daher weiters überprüfen, welche Mechanismen für diese Hochregulierung verantwortlich sind. Unsere Ergebnisse werden darüber Aufschluß geben, welchen Einfluß CXCR1 und CXCR2 auf die Pathogenese und Biologie des malignen Melanoms haben."
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                "de": "Molekular-epidemiologische Mutationsanalyse an p16INK4a, p14ARF, p53, und Ha-ras bei Psoralen+PUVA-assozierten Hauttumoren",
                "en": "Molekular-epidemiologische Mutationsanalyse an p16INK4a, p14ARF, p53, und Ha-ras bei Psoralen+PUVA-assozierten Hauttumoren"
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            "abstract": {
                "de": "Die orale Psoralen UVA (PUVA)-Photochemotherapie stellt eine hocheffektive Behandlungsform für ausgeprägte Formen der Psoriasis vulgaris (Schuppenflechte), einer sehr häufig auftretenden, etwa 1 bis 3% der Bevölkerung betreffenden entzündlichen Hauterkrankung, dar. Patienten, die über Jahre aufgrund chronischer psoriatischer Hautveränderungen immer wieder mit PUVA therapiert werden, weisen ein erhöhtes Hautkrebsrisiko auf. Die genauen Ursachen und Mechanismen der Hautkrebsentstehung nach PUVA sind nicht geklärt, zumal PUVA nicht nur tumorinitierende und –promovierende, sondern auch immunsuppressive Eigenschaften hat und Psoriasis-Patienten nicht selten auch andere potentielle (ko-)karzinogene Faktoren und/oder Behandlungen, z.B. mit topischen Teerpräparaten, UV-Bestrahlungen, Röntgenbestrahlungen, Arsen, antiproliferativen und/oder immunsuppressiven Medikamenten, aufweisen. Im vorliegenden Projekt untersuchten wir auf molekularer Ebene mittels Polymerasekettenreaktion und nachfolgender DNA-Sequenzierung, ob PUVA-assoziierte Karzinome und sog. PUVA-Keratosen, potentielle Karzinomvorläufer, Fingerabdruckmutationen an bestimmten Tumorsuppressor- und/oder Onkogenen zeigen. Unsere Analysen am INK-4-ARF Tumorsuppressor-Locus (für p14 und p16 kodierend) ergaben, dass 11 von 26 (42%) Plattenepithelkarzinomen der Haut bei 7 von 11 (64%) PUVA-behandelten Patienten Mutationen an diesem Gen aufwiesen, wobei die Mehrzahl der Mutationen (58%) typisch für eine Verursachung durch ultraviolette Strahlung (C-T-Transitionen am Dipyrimidin-Sequenzen) war. Nur 16% der Mutationen am INK-4-ARF-Locus traten an möglichen Psoralen-Bindungsstellen auf und waren somit vermutlich auf eine PUVA-Behandlung zurückzuführen. Dies ist in Übereinstimmung mit Ergebnissen früherer Studien unserer Arbeitsgruppe am p53 Tumorsuppressorgen und Ha-Ras Protoonkogen von PUVA-assoziierten Karzinomen, bei denen ebenso die UV-typischen Mutationen in der Häufigkeit die PUVA-bedingten Mutationen deutlich übertrafen. Die Mutationsanalyse an 28 PUVA-Keratosen hatte ergeben, dass 44% der untersuchten Proben ein in 72% der Fälle UV-typisch mutiertes Ha-ras Protoonkogen und 28% ein meist UV-typisch mutiertes p53 Gen aufwiesen. Zusammenfassend ergibt sich, dass es bei der PUVA-Karzinogenese beim Menschen offensichtlich zu einer komplexen Interaktion und Mutationen an unterschiedlichen Onkogenen und Tumorsuppressorgenen kommt. Nicht PUVA selbst, sondern ultraviolette Strahlung, sei es therapeutischer Herkunft oder vom natürlichen Sonnenlicht stammend, scheint auf molekular-genetischer Ebene den Hauptfaktor der PUVA-Karzinogenese darzustellen. ",
                "en": "Die orale Psoralen UVA (PUVA)-Photochemotherapie stellt eine hocheffektive Behandlungsform für ausgeprägte Formen der Psoriasis vulgaris (Schuppenflechte), einer sehr häufig auftretenden, etwa 1 bis 3% der Bevölkerung betreffenden entzündlichen Hauterkrankung, dar. Patienten, die über Jahre aufgrund chronischer psoriatischer Hautveränderungen immer wieder mit PUVA therapiert werden, weisen ein erhöhtes Hautkrebsrisiko auf. Die genauen Ursachen und Mechanismen der Hautkrebsentstehung nach PUVA sind nicht geklärt, zumal PUVA nicht nur tumorinitierende und –promovierende, sondern auch immunsuppressive Eigenschaften hat und Psoriasis-Patienten nicht selten auch andere potentielle (ko-)karzinogene Faktoren und/oder Behandlungen, z.B. mit topischen Teerpräparaten, UV-Bestrahlungen, Röntgenbestrahlungen, Arsen, antiproliferativen und/oder immunsuppressiven Medikamenten, aufweisen. Im vorliegenden Projekt untersuchten wir auf molekularer Ebene mittels Polymerasekettenreaktion und nachfolgender DNA-Sequenzierung, ob PUVA-assoziierte Karzinome und sog. PUVA-Keratosen, potentielle Karzinomvorläufer, Fingerabdruckmutationen an bestimmten Tumorsuppressor- und/oder Onkogenen zeigen. Unsere Analysen am INK-4-ARF Tumorsuppressor-Locus (für p14 und p16 kodierend) ergaben, dass 11 von 26 (42%) Plattenepithelkarzinomen der Haut bei 7 von 11 (64%) PUVA-behandelten Patienten Mutationen an diesem Gen aufwiesen, wobei die Mehrzahl der Mutationen (58%) typisch für eine Verursachung durch ultraviolette Strahlung (C-T-Transitionen am Dipyrimidin-Sequenzen) war. Nur 16% der Mutationen am INK-4-ARF-Locus traten an möglichen Psoralen-Bindungsstellen auf und waren somit vermutlich auf eine PUVA-Behandlung zurückzuführen. Dies ist in Übereinstimmung mit Ergebnissen früherer Studien unserer Arbeitsgruppe am p53 Tumorsuppressorgen und Ha-Ras Protoonkogen von PUVA-assoziierten Karzinomen, bei denen ebenso die UV-typischen Mutationen in der Häufigkeit die PUVA-bedingten Mutationen deutlich übertrafen. Die Mutationsanalyse an 28 PUVA-Keratosen hatte ergeben, dass 44% der untersuchten Proben ein in 72% der Fälle UV-typisch mutiertes Ha-ras Protoonkogen und 28% ein meist UV-typisch mutiertes p53 Gen aufwiesen. Zusammenfassend ergibt sich, dass es bei der PUVA-Karzinogenese beim Menschen offensichtlich zu einer komplexen Interaktion und Mutationen an unterschiedlichen Onkogenen und Tumorsuppressorgenen kommt. Nicht PUVA selbst, sondern ultraviolette Strahlung, sei es therapeutischer Herkunft oder vom natürlichen Sonnenlicht stammend, scheint auf molekular-genetischer Ebene den Hauptfaktor der PUVA-Karzinogenese darzustellen. "
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                "de": "Neue Mechanismen der selektiven Regulation von Basophilen",
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            "abstract": {
                "de": "Allergie ist eine häufige Erkrankung, die in Form von Heuschnupfen, Bindehautentzündung, Asthma bronchiale und Hautveränderungen auftritt. Eine Gruppe von verwandten Erkrankungen, wie zum Beispiel intrinsisches Asthma oder Aspirin-Unverträglichkeit, imitiert sowohl klinisch als auch pathophysiologisch ein allergisches Geschehen, ohne dass dabei auslösende Allergene nachzuweisen sind. Die betroffenen Patienten leiden während ihres ganzen Lebens an diesen Symptomen, und eine kausale Therapie ist, außer in ausgewählten Fällen durch eine systemische Desensibilisierung mit dem jeweiligen Allergen, nicht möglich. Die symptomatische Therapie hingegen ist oft wenig wirksam oder, wie im Fall der Glucocorticoide, mit schweren Nebenwirkungen verbunden. Einem bisher weniger beachteten Subtypen der weissen Blutkörperchen, den basophilen Granulozyten, scheint eine zentrale Rolle zuzukommen, da sie sich nach Allergenkontakt im Entzündungsherd anreichern, Mediatoren der Allergie, wie zum Beispiel Histamin und Leukotrien C4, freisetzen, und große Mengen an Interleukin (IL)-4 und IL-13 produzieren. Das lässt vermuten, dass Basophile durch mehrere pathophysiologische Angriffspunkte an der Entstehung der Allergie, beziehungsweise des Asthma, beteiligt sind, einschließlich der allergischen Früh- und Spätreaktionen, Neigung zu Atemwegsverengung (Hyperreagibilität) und vermehrten IgE Produktion. Eine durch medikamentöse Maßnahmen gehemmte Einwanderung von Basophilen in die Entzündungsherde könnte somit die schädigende allergische Reaktionskaskade durch multiple Angriffspunkte durchbrechen.\r\nZur Zeit sind die pharmakologischen Grundlagen der selektiven Einwanderung von Basophilen wenig erforscht. Hierfür scheinen spezielle Mechanismen und Mediatoren verantwortlich zu sein, da die Kinetik der Infiltration durch Basophile von jenen der anderen Entzündungszellen unterscheidet. Das Ziel dieses Projektes ist die Erforschung neuer Mechanismen, deren sich Basophile während ihrer Einwanderung in das Gewebe bedienen. Durch die pharmakologische Charakterisierung dieser Mechanismen sollen Angriffspunkte für neue medikamentöse Therapien eröffnet werden: Erstens wollen wir aus Humanzellen neue, für Basophile spezifische chemotaktische Faktoren isolieren und charakterisieren. Zweitens untersuchen wir, ob das Zusammenspiel von verschiedenen Chemokinen eine spezifische Wirkung auf Basophile ausübt. Die Erkenntnisse aus diesen Experimenten werden neue, für die Entstehung und Perpetuierung von Allergie und Asthma relevante Mechanismen darlegen, deren medikamentöse Hemmung schlussendlich zu wirksameren Therapieformen führen wird. \r\n\r\n",
                "en": "Allergie ist eine häufige Erkrankung, die in Form von Heuschnupfen, Bindehautentzündung, Asthma bronchiale und Hautveränderungen auftritt. Eine Gruppe von verwandten Erkrankungen, wie zum Beispiel intrinsisches Asthma oder Aspirin-Unverträglichkeit, imitiert sowohl klinisch als auch pathophysiologisch ein allergisches Geschehen, ohne dass dabei auslösende Allergene nachzuweisen sind. Die betroffenen Patienten leiden während ihres ganzen Lebens an diesen Symptomen, und eine kausale Therapie ist, außer in ausgewählten Fällen durch eine systemische Desensibilisierung mit dem jeweiligen Allergen, nicht möglich. Die symptomatische Therapie hingegen ist oft wenig wirksam oder, wie im Fall der Glucocorticoide, mit schweren Nebenwirkungen verbunden. Einem bisher weniger beachteten Subtypen der weissen Blutkörperchen, den basophilen Granulozyten, scheint eine zentrale Rolle zuzukommen, da sie sich nach Allergenkontakt im Entzündungsherd anreichern, Mediatoren der Allergie, wie zum Beispiel Histamin und Leukotrien C4, freisetzen, und große Mengen an Interleukin (IL)-4 und IL-13 produzieren. Das lässt vermuten, dass Basophile durch mehrere pathophysiologische Angriffspunkte an der Entstehung der Allergie, beziehungsweise des Asthma, beteiligt sind, einschließlich der allergischen Früh- und Spätreaktionen, Neigung zu Atemwegsverengung (Hyperreagibilität) und vermehrten IgE Produktion. Eine durch medikamentöse Maßnahmen gehemmte Einwanderung von Basophilen in die Entzündungsherde könnte somit die schädigende allergische Reaktionskaskade durch multiple Angriffspunkte durchbrechen.\r\nZur Zeit sind die pharmakologischen Grundlagen der selektiven Einwanderung von Basophilen wenig erforscht. Hierfür scheinen spezielle Mechanismen und Mediatoren verantwortlich zu sein, da die Kinetik der Infiltration durch Basophile von jenen der anderen Entzündungszellen unterscheidet. Das Ziel dieses Projektes ist die Erforschung neuer Mechanismen, deren sich Basophile während ihrer Einwanderung in das Gewebe bedienen. Durch die pharmakologische Charakterisierung dieser Mechanismen sollen Angriffspunkte für neue medikamentöse Therapien eröffnet werden: Erstens wollen wir aus Humanzellen neue, für Basophile spezifische chemotaktische Faktoren isolieren und charakterisieren. Zweitens untersuchen wir, ob das Zusammenspiel von verschiedenen Chemokinen eine spezifische Wirkung auf Basophile ausübt. Die Erkenntnisse aus diesen Experimenten werden neue, für die Entstehung und Perpetuierung von Allergie und Asthma relevante Mechanismen darlegen, deren medikamentöse Hemmung schlussendlich zu wirksameren Therapieformen führen wird. \r\n\r\n"
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                "de": "PERILIP: Influence of dietary fatty acids on the pathophysiology of intrauterine foetal growth and neonatal development",
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            "abstract": {
                "de": "Perinatal nutrition is known to affect the health and development of the newborn child. A foetus that suffers from intra-uterine growth restriction (IUGR) is more likely to suffer from cardiac or diabtetic problems in later life, an effect known as \"metabolic programming\". Particular fatty acids are required for development but the optimum composition of dietary lipids remains controversial. The project will compare normal and IUGR pregnancies in terms of matter, neonatal and placenta fatty acid profiles. Placental transfer of fatty acids in vivo and the funcional ability of trophoblasts in vitro will be measured. The effects of dietary fats, on maternal endocrine status, oxidative stress, milk composition, placental function and on the development of IUGR and normal foetuses in utero (or ex utero in the case of the pretern infants fed intravenously) will be assessed. Human's studies will be complemented with appropriate rat and pig animal-models. The results will be used to formulate improved dietary recommendations for mothers throughout pregnancy and lactation. ",
                "en": "Perinatal nutrition is known to affect the health and development of the newborn child. A foetus that suffers from intra-uterine growth restriction (IUGR) is more likely to suffer from cardiac or diabtetic problems in later life, an effect known as \"metabolic programming\". Particular fatty acids are required for development but the optimum composition of dietary lipids remains controversial. The project will compare normal and IUGR pregnancies in terms of matter, neonatal and placenta fatty acid profiles. Placental transfer of fatty acids in vivo and the funcional ability of trophoblasts in vitro will be measured. The effects of dietary fats, on maternal endocrine status, oxidative stress, milk composition, placental function and on the development of IUGR and normal foetuses in utero (or ex utero in the case of the pretern infants fed intravenously) will be assessed. Human's studies will be complemented with appropriate rat and pig animal-models. The results will be used to formulate improved dietary recommendations for mothers throughout pregnancy and lactation. "
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                "de": "Promoterhaplotyp ahängige Angiotensinogen Expression",
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            "short": "Angiotensinogen Expression",
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            "abstract": {
                "de": "Mikroangiopathie-assoziierte Gehirnschädigung ist ein häufiger MRI Befund bei älteren Personen. Die klinische Manifestation umfaßt kognitive Beeinträchtigungen, Depressionen und Gangstörungen. Die Hauptrisikofaktoren sind zunehmendes Lebensalter und Hypertonus. Ein Heretibiltätsindex von 73% weist darauf hin, daß genetische Faktoren in der Ätiologie eine wichtige Rolle spielen. Unsere Forschungsgruppe ist an der Erforschung von Genen interessiert, die an dieser überraschend hohen Vererbbarkeit beteiligt sind. Das Angiotensinogen (AGT) Gen ist eines der wichtigsten Regulatoren des Blutdrucks und stellt daher ein gutes Kandidatengen für zerebrale Mikroangiopathie dar. Im Rahmen der Austrian Stroke Prevention Study haben wir die Promoterregion des AGT Gens für Sequenzveränderungen untersucht und konnten 4 häufige Mutationen (-6:g/a, -20:a/c, -153:g/a, -218:g/a) nachweisen. Die Mutationen wurden nur in 5 Kombinationen, sog. Haplotypen, beobachtet, die wir mit A, B, C, D, und E gekennzeichnet haben. Der B Haplotyp (-6:a, -20:c, -153:g, -218:g) war signifikant mit zerebraler Mikroangio-pathie assoziiert (p=0.0003). Interessanterweise war die Assoziation unabhängig vom Hypertonus. Dies weist darauf hin, daß der Effekt des B Haplotyps über das lokale und nicht über das systemische Renin-Angiotensin System (RAS) vermittelt wird. Der B Haplotyp beinhaltet sowohl die -6:a als auch die -20:c Mutationen; 2 Varianten, die in der Lage sind die AGT Expression in vitro zu verändern. Entsprechend unserer Ergebnisse ist keine dieser einzelnen Mutationen so stark mit Mikroangiopathie assoziiert, wie wir dies für den B-Haplotyp gesehen haben. Unsere Vorversuche zeigten, daß die Promoteraktivität des B Haplotyps - verglichen mit jener des Wildtyp A Haplotyp - in Astrozyten 6fach erhöht ist. Astrozyten stellen die Hauptquelle von AGT im Gehirn dar. Ziel des vorgelegten Projektes ist es, die Kausalität der Assoziation zwischen dem B Haplotyp und der Mikroangiopathie weiter abzuklären. Um die funktionelle Kombination von Mutationen identifizieren zu können, werden wir auch die Promoteraktivitäten des C, D und E Haplotyps bestimmen bzw. in den A Haplotyp künstliche Mutationen einfügen. Die Sequenz-elemente über welche die Mutationen ihre Wirkung ausüben, werden durch deletionelle und substitionelle Mutanten des A und B Haplotyp Promoters lokalisiert. Ein kausaler Zusammen-hang zwischen zerebraler Mikroangiopathie und AGT Gen Varianten, unabhängig von Hypertonus, würde nicht nur unser ätiologisches Verständnis dieser Gehirnläsionen erweitern, sondern könnte auch auf eine zusätzliche günstige Wirkung über die Blutdrucksenkung hinaus von ACE Inhibitoren und Angiotensin Rezeptor Blocker hinweisen. \r\n\r\n",
                "en": "Mikroangiopathie-assoziierte Gehirnschädigung ist ein häufiger MRI Befund bei älteren Personen. Die klinische Manifestation umfaßt kognitive Beeinträchtigungen, Depressionen und Gangstörungen. Die Hauptrisikofaktoren sind zunehmendes Lebensalter und Hypertonus. Ein Heretibiltätsindex von 73% weist darauf hin, daß genetische Faktoren in der Ätiologie eine wichtige Rolle spielen. Unsere Forschungsgruppe ist an der Erforschung von Genen interessiert, die an dieser überraschend hohen Vererbbarkeit beteiligt sind. Das Angiotensinogen (AGT) Gen ist eines der wichtigsten Regulatoren des Blutdrucks und stellt daher ein gutes Kandidatengen für zerebrale Mikroangiopathie dar. Im Rahmen der Austrian Stroke Prevention Study haben wir die Promoterregion des AGT Gens für Sequenzveränderungen untersucht und konnten 4 häufige Mutationen (-6:g/a, -20:a/c, -153:g/a, -218:g/a) nachweisen. Die Mutationen wurden nur in 5 Kombinationen, sog. Haplotypen, beobachtet, die wir mit A, B, C, D, und E gekennzeichnet haben. Der B Haplotyp (-6:a, -20:c, -153:g, -218:g) war signifikant mit zerebraler Mikroangio-pathie assoziiert (p=0.0003). Interessanterweise war die Assoziation unabhängig vom Hypertonus. Dies weist darauf hin, daß der Effekt des B Haplotyps über das lokale und nicht über das systemische Renin-Angiotensin System (RAS) vermittelt wird. Der B Haplotyp beinhaltet sowohl die -6:a als auch die -20:c Mutationen; 2 Varianten, die in der Lage sind die AGT Expression in vitro zu verändern. Entsprechend unserer Ergebnisse ist keine dieser einzelnen Mutationen so stark mit Mikroangiopathie assoziiert, wie wir dies für den B-Haplotyp gesehen haben. Unsere Vorversuche zeigten, daß die Promoteraktivität des B Haplotyps - verglichen mit jener des Wildtyp A Haplotyp - in Astrozyten 6fach erhöht ist. Astrozyten stellen die Hauptquelle von AGT im Gehirn dar. Ziel des vorgelegten Projektes ist es, die Kausalität der Assoziation zwischen dem B Haplotyp und der Mikroangiopathie weiter abzuklären. Um die funktionelle Kombination von Mutationen identifizieren zu können, werden wir auch die Promoteraktivitäten des C, D und E Haplotyps bestimmen bzw. in den A Haplotyp künstliche Mutationen einfügen. Die Sequenz-elemente über welche die Mutationen ihre Wirkung ausüben, werden durch deletionelle und substitionelle Mutanten des A und B Haplotyp Promoters lokalisiert. Ein kausaler Zusammen-hang zwischen zerebraler Mikroangiopathie und AGT Gen Varianten, unabhängig von Hypertonus, würde nicht nur unser ätiologisches Verständnis dieser Gehirnläsionen erweitern, sondern könnte auch auf eine zusätzliche günstige Wirkung über die Blutdrucksenkung hinaus von ACE Inhibitoren und Angiotensin Rezeptor Blocker hinweisen. \r\n\r\n"
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            "abstract": {
                "de": "Der Magen ist ein Organ, das häufig mit schädigenden Substanzen in Kontakt kommt, welche unter anderem zu den bekannten Symptomen wie Erbrechen, Krämpfe, Dyspepsie und Schmerzen führen. Aus diesem Grund befaßt sich das vorliegende Forschungsvorhaben mit der Frage nach der Reaktion des sogenannten \"Magengehirns\", d. h. des enteralen Nervensystem des Magens, auf experimentell-chemisch induzierte Schädigung der Magenschleimhaut und der funktionellen Bedeutung dieser Reaktion. Durch die Charakterisierung enteraler Neurone, die auf Bedrohung der Magenmukosa ansprechen, soll ein wichtiger Beitrag zum Verständnis der Pathogenese von Entzündungen, Läsionen und letztlich Schmerzen im Magen-Darmtrakt geleistet werden. Neurone des myenteralen Plexus, die auf Magenschleimhaut-schädigende Substanzen wie Säure, nicht-steroidale Antirheumatika (z.B. Aspirin) und Alkohol reagieren, sollen mittels immunhistochemischer Methoden untersucht werden. An whole-mount Präparaten, an welchen der myenterale Plexus freigelegt wurde, können die durch die Schädigung aktivierten Neurone mit dem Markerprotein für transkriptionale-translationale Aktivität, c-Fos, dargestellt werden. Multiples Markieren unter Verwendung von Fluorochrom-konjugierten Antikörpern dient zum Nachweis von c-Fos und spezifischen Transmittern und damit zur neurochemischen Identifizierung aktivierter Neurone. Von besonderer Bedeutung ist die Untersuchung des Transmitterrepertoires - des sogenannten ‚neurochemischen Codes'- dieser aktivierten Neurone, da aus diesem Code auf Projektion und Funktion der Neurone geschlossen werden kann. Weiters wird untersucht, ob das enterale Nervensystem mit den Einflüssen von spinalen afferenten Neuronen interagiert und so zu einer funktionellen Änderung in der Homöostase des Magens nach Schleimhautschädigung beiträgt. Schließlich soll auch der Einfluß von Entzündungmediatoren auf die Aktivierung der enteralen Neurone durch schädigende Substanzen näher untersucht werden. In diesem Projekt wird die Reaktion des \"Magengehirns\" auf Schleimhautschädigung erstmals systematisch untersucht. Damit leistet das vorliegende Projektvorhaben einen wichtigen Beitrag zur Überprüfung der Hypothese, daß das enterale Nervensystem einen Schlüssel für das Verständnis gastrointestinaler Erkrankungen darstellt. \r\n\r\n",
                "en": "Der Magen ist ein Organ, das häufig mit schädigenden Substanzen in Kontakt kommt, welche unter anderem zu den bekannten Symptomen wie Erbrechen, Krämpfe, Dyspepsie und Schmerzen führen. Aus diesem Grund befaßt sich das vorliegende Forschungsvorhaben mit der Frage nach der Reaktion des sogenannten \"Magengehirns\", d. h. des enteralen Nervensystem des Magens, auf experimentell-chemisch induzierte Schädigung der Magenschleimhaut und der funktionellen Bedeutung dieser Reaktion. Durch die Charakterisierung enteraler Neurone, die auf Bedrohung der Magenmukosa ansprechen, soll ein wichtiger Beitrag zum Verständnis der Pathogenese von Entzündungen, Läsionen und letztlich Schmerzen im Magen-Darmtrakt geleistet werden. Neurone des myenteralen Plexus, die auf Magenschleimhaut-schädigende Substanzen wie Säure, nicht-steroidale Antirheumatika (z.B. Aspirin) und Alkohol reagieren, sollen mittels immunhistochemischer Methoden untersucht werden. An whole-mount Präparaten, an welchen der myenterale Plexus freigelegt wurde, können die durch die Schädigung aktivierten Neurone mit dem Markerprotein für transkriptionale-translationale Aktivität, c-Fos, dargestellt werden. Multiples Markieren unter Verwendung von Fluorochrom-konjugierten Antikörpern dient zum Nachweis von c-Fos und spezifischen Transmittern und damit zur neurochemischen Identifizierung aktivierter Neurone. Von besonderer Bedeutung ist die Untersuchung des Transmitterrepertoires - des sogenannten ‚neurochemischen Codes'- dieser aktivierten Neurone, da aus diesem Code auf Projektion und Funktion der Neurone geschlossen werden kann. Weiters wird untersucht, ob das enterale Nervensystem mit den Einflüssen von spinalen afferenten Neuronen interagiert und so zu einer funktionellen Änderung in der Homöostase des Magens nach Schleimhautschädigung beiträgt. Schließlich soll auch der Einfluß von Entzündungmediatoren auf die Aktivierung der enteralen Neurone durch schädigende Substanzen näher untersucht werden. In diesem Projekt wird die Reaktion des \"Magengehirns\" auf Schleimhautschädigung erstmals systematisch untersucht. Damit leistet das vorliegende Projektvorhaben einen wichtigen Beitrag zur Überprüfung der Hypothese, daß das enterale Nervensystem einen Schlüssel für das Verständnis gastrointestinaler Erkrankungen darstellt. \r\n"
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                "de": "Diese Projekt sollte insgeamt zu einem besseren Verständnis der molekularen Regulation hepatobiliärer Transportsysteme und ihrer Veränderungen bei Cholestase führen. Störungen der Transporter-Expression spielen in der Pathogenese der Cholestase eine wichtige Rolle, wobei die dafür verantwortlichen molekularen Mechanismen weitgehend unklar sind. Das experimentelle Design wird die Identifikation der verantwortlichen Mediatoren (Gallensäuren und ihre Interaktionen mit Zytokinen), der Ebene der Regulation (transkriptionell vs. post-transkriptionell) und der beteiligten molekularen Mechanismen (Rolle spezifischer nukleärer Transkriptionsfaktoren) ermöglichen.\r\n\r\nDas spezifische Ziel dieses Projektes ist es, die Rolle proinflammatorischer Zytokine in der Vermittlung der Effekte von Gallensäuren auf die Expression von 4 hauptverantwortlichen Gallen-Transportsystemen (Ntcp, Bsep, Mrp2, Mrp3) zu untersuchen. Diese Fragestellung wird in vivo durch Gallensäuren-Fütterung und Gallengangs-Ligatur (mit Akkumulation endogener Gallensäuren) bei Zytokin-empfindlichen vs. Zytokin-resistenten Mäusen, Mäusen welche mit einem Hemmer der Zytokinproduktion (Rosiglitazon) behandelt wurden, sowie TNF-a Rezeptor und Gallensäuren-Rezetor Knockout Mäusen untersucht. Die Expression hepatozellulärer Transportsystemen und nukleärer Transkriptionsfaktoren wird mittels kompetitiver RT-PCR, Northern und Western Blotting, Nuclear Run-Off Assays und Gelmobilitätshift-Assays untersucht. Zell-Transfektionen mit Promoter-Konstrukten von Ntcp und Mrp2 (als die bisher am besten charakerterisierten Transportsysteme) und nukleären Transkriptionsfaktoren (c-Jun, SHP-1) werden die Identifikation der transkriptionellen Mechanismen in vitro ermöglichen.\r\n\r\nDas geplante Projekt hat sowohl pathophysiologische als auch klinische Relevanz. Die Klärung der transkriptionellen Mechanismen durch welche Zytokine die molekularen Effekte von Gallensäuren auf die Transporterexpression vermitteln bzw. modulieren könnte für die Entwicklung neuer anticholestatischer Therapieansätze von Bedeutung sein. Die Hemmung der Zytokinwirkung könnten die negativen Effekte von Gallensäuren auf die Transporter-Expression hemmen und damit der Cholestase entgegenwirken. Angesichts der Bedeutung der Gallensekretion für die Elimination von Cholesterin (direkt oder indirekt nach Konversion in Gallensäuren), könnte das geplante Projekt nicht nur zu einem besseren Verständnis der Cholestase, sondern auch der Hypercholesterinämie und Atherosklerose beitragen. Damit sollte dieses Projekt zu neuen Erkenntnissen auf klinisch und therapeutisch relevanten Gebieten der Inneren Medizin führen.\r\n\r\n",
                "en": "Diese Projekt sollte insgeamt zu einem besseren Verständnis der molekularen Regulation hepatobiliärer Transportsysteme und ihrer Veränderungen bei Cholestase führen. Störungen der Transporter-Expression spielen in der Pathogenese der Cholestase eine wichtige Rolle, wobei die dafür verantwortlichen molekularen Mechanismen weitgehend unklar sind. Das experimentelle Design wird die Identifikation der verantwortlichen Mediatoren (Gallensäuren und ihre Interaktionen mit Zytokinen), der Ebene der Regulation (transkriptionell vs. post-transkriptionell) und der beteiligten molekularen Mechanismen (Rolle spezifischer nukleärer Transkriptionsfaktoren) ermöglichen.\r\n\r\nDas spezifische Ziel dieses Projektes ist es, die Rolle proinflammatorischer Zytokine in der Vermittlung der Effekte von Gallensäuren auf die Expression von 4 hauptverantwortlichen Gallen-Transportsystemen (Ntcp, Bsep, Mrp2, Mrp3) zu untersuchen. Diese Fragestellung wird in vivo durch Gallensäuren-Fütterung und Gallengangs-Ligatur (mit Akkumulation endogener Gallensäuren) bei Zytokin-empfindlichen vs. Zytokin-resistenten Mäusen, Mäusen welche mit einem Hemmer der Zytokinproduktion (Rosiglitazon) behandelt wurden, sowie TNF-a Rezeptor und Gallensäuren-Rezetor Knockout Mäusen untersucht. Die Expression hepatozellulärer Transportsystemen und nukleärer Transkriptionsfaktoren wird mittels kompetitiver RT-PCR, Northern und Western Blotting, Nuclear Run-Off Assays und Gelmobilitätshift-Assays untersucht. Zell-Transfektionen mit Promoter-Konstrukten von Ntcp und Mrp2 (als die bisher am besten charakerterisierten Transportsysteme) und nukleären Transkriptionsfaktoren (c-Jun, SHP-1) werden die Identifikation der transkriptionellen Mechanismen in vitro ermöglichen.\r\n\r\nDas geplante Projekt hat sowohl pathophysiologische als auch klinische Relevanz. Die Klärung der transkriptionellen Mechanismen durch welche Zytokine die molekularen Effekte von Gallensäuren auf die Transporterexpression vermitteln bzw. modulieren könnte für die Entwicklung neuer anticholestatischer Therapieansätze von Bedeutung sein. Die Hemmung der Zytokinwirkung könnten die negativen Effekte von Gallensäuren auf die Transporter-Expression hemmen und damit der Cholestase entgegenwirken. Angesichts der Bedeutung der Gallensekretion für die Elimination von Cholesterin (direkt oder indirekt nach Konversion in Gallensäuren), könnte das geplante Projekt nicht nur zu einem besseren Verständnis der Cholestase, sondern auch der Hypercholesterinämie und Atherosklerose beitragen. Damit sollte dieses Projekt zu neuen Erkenntnissen auf klinisch und therapeutisch relevanten Gebieten der Inneren Medizin führen.\r\n\r\n"
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